Solo dopo che, nel 1504, il coro dei frati fu inserito nel presbiterio, anche l'altare maggiore fu trasportato nel luogo dove si trova attualmente.
L'antico altare era posto in corrispondenza del foro, nella volta del presbiterio, da cui pendeva il crocifisso bizantino che parlò a Francesco. Secondo quanto ci dice la cronaca conventuale, esso era formato da una grossa e bellissima pietra di travertino, d'un sol pezzo, utilizzata poi per il nuovo altare.
Nel secolo XVI fu collocata sull'altare una preziosa tavola di Giovanni Spagna, rappresentante la Vergine col Bambino, in mezzo a una corona di angeli e di santi: fra questi era il beato Antonio da Stroncone. Tutte le memorie concordano nel dire che il quadro era bellissimo, ma un certo duca Camillo di Costanzo fece sostituire quella tavola, ormai vecchia, con un quadro di mediocrissima fattura. Nel 1882 qualcuno ha così insinuato sull'accaduto:
«[...] ed io sono terribilmente tentato di sospettare che il singolarissimo benefattore, traendo partito dalla semplicità di quei buoni frati, giungesse a carpire la tavola dello Spagna, creduta ormai troppo vecchia, come a un di presso facevano i compagni di Colombo cogli abitanti del nuovo mondo cavando loro di mano, coll'esca d'uno specchietto o di un coltellino, verghe di solido oro.»
Antonio Cristofani, Storia della Chiesa e del Chiostro di San Damiano
Il barocchissimo dossale succeduto nel 1792 all'altare cinquecentesco, fu sostituito da un altro a disegno gotico nell'anno 1849, e questo pure, essendo stato riconosciuto troppo lussuoso, cinquant'anni dopo lasciò il posto ad un terzo altare più modesto.
Il fabbricato del chiesa: sezione longitudinale. Nella volta del presbiterio (numero 1) si nota il foro da cui pendeva il crocifisso bizantino. Con il numero 5 si distingue la sagoma del dossale barocco.
Solo nel 1920 fu realizzato l'altare degno di San Damiano.
Esso riproduce il disegno classico dell'altare antico: consiste in un semplice cippo quadrato, che è la base o il fulcro sopra cui è poggiata la mensa rettangolare, spoglia di ornamenti, all'infuori di quelli indispensabili per il culto, come le cartaglorie e i candelierini di ferro battuto, e un piccolo ciborio di marmo.
Il disegno di questo altare si può ritrovare tra gli affreschi di Giotto nella chiesa superiore di San Francesco in Assisi, e anche qui a San Damiano, all'interno della navata della chiesa, nel dipinto presso la finestra del danaro. In quest'ultimo affresco si vede Francesco in figura di orante dinanzi all'altare del crocifisso, dal quale parte un raggio di luce che illumina queste parole: vade Francisce, repara domum meam quae labitur.
Affresco presso la finestra del danaro: sulla sinistra si vede l'altare del crocifisso. Ante 1919
Anche al di sopra del nuovo altare pende l'immagine del crocifisso di San Damiano, una buona copia dell'antico, dipinta nel 1912 dal religioso francescano padre Leone Bracaloni.
Sulle pareti a destra e a sinistra dell'altare trovano posto altri due dipinti. Il primo è un quadro in tela della scuola dell'Overbek, ove spicca la figura di santa Chiara, in piedi, che benedice la mensa alla presenza del papa Gregorio IX: ne è autore Guglielmo Alborn, berlinese, che vestì l'abito di terziario in San Damiano nel 1850. L'altra pittura è un quadro ad olio, dipinto sulla parete, rappresentante la morte o piuttosto il trasporto del corpo di santa Chiara, discreto lavoro di un certo Francesco Rondoni di Assisi, eseguito l'anno 1836.
Interno della chiesa: sul fondo, sopra l'altare attuale si vede il crocifisso.
Occorre segnalare, infine, che il disegno dell'attuale altare maggiore, degli altari del coro di Chiara e della cappella del Crocifisso, come pure i disegni di tutti i lavori in ferro battuto eseguiti in San Damiano nel 1920, sono opera di Pietro Guidi, all'epoca Regio Soprintendente dei Monumenti dell'Umbria.