Il ceppo principale della famiglia nobile dei Santoro, quindi, sul finire del 1500, si estinse ed a questa subentrò un ramo proveniente da Tricarico che però viveva a Grassano (due paesi in provincia di Matera), dove i componenti della famiglia svolgevano l’attività sanitaria.

A questo secondo casato apparteneva Giovan Antonio Santoro, che esercitava la professione di medico a Grassano e che ebbe due figli, uno dei quali, lo storico Copeti chiama “Mastro Santoro”, che trasferitosi da Grassano a Matera si insediò nel vecchio casato. Uno dei figli di Mastro Santoro, Giovan Domenico, dopo ventuno anni di residenza a Matera, nel 1570 fece costruire Palazzo Santoro ubicato in Via Duomo, sul perimetro dell’antico circuito difensivo.

A questo proposito, lo storico Morelli confermando che la costruzione in esame fosse stata fatta edificare dalla famiglia Santoro, aggiunge che la stessa costruzione era stata appoggiata “alla muraglia del torrione, spingendosi all’interno” e rivolta verso il Sasso Barisano.

Consultando il Catasto Ostiario del 1732, si evince che il palazzo era allora di proprietà di Don Luigi Santoro che lo abitava con la moglie Maria Rosa Sifoli e con cinque fratelli, fra i quali Domenico Antonio e due sacerdoti.

Domenico Antonio Santoro sposò donna Teresa Sifoli di Trani e da questa ebbe solo due figlie femmine: Antonia e Geronima, anche questo ramo nobiliare dei Santoro si avviava ad estinguersi.

Geronima Santoro sposò Don Domenico De Lena di Laterza, ed ebbe un’unica figlia Maddalena, che poi sposò nel 1787 Don Claudio Appio; Antonia, invece, nata dopo la morte del padre, nel 1749, sposò giovanissima l’avvocato Giuseppe Padula. Considerando questi eventi, possiamo tracciare una possibile genesi distributiva dell’edificio, in quanto da unica abitazione fino alla metà del 1700, in seguito alla diramazione del nucleo familiare, il palazzo diventò dimora per due famiglie e pertanto in esso vennero realizzate delle modifiche che resero indipendenti gli ambienti, che precedentemente costituivano un unico appartamento e che da questo momento in poi, risulteranno equamente divisi in due parti.

Tuttavia, per poter effettuare una precisa lettura architettonica, considerando tutte le variazioni distributive succedutesi nel tempo, è necessario delineare un più preciso albero genealogico della famiglia Santoro a partire dal 1750 circa, ovvero da quando si sono verificati eventi che hanno determinato il frazionamento dei locali del manufatto.

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