Di difficile risoluzione resta il problema di porre una data precisa dell'edificazione del tempio, poichè numerose sono le tesi formulate e sostenute dai cultori della storia-patria. Comunque si conviene che il Duomo sia sorto nel XI secolo.
Il Garruba individua un lasso di tempo che va dal 1026 al 1089. Basando la propria tesi su una bolla del 1089 a firma di Papa Urbano II, secondo la quale dopo la scacciata dei greci del 1050, il Papa nella ricorrenza della consacrazione di Mons. Elia alla carica di primo Arcivescovo di Bari, menziona quali chiese dovevano suffragare la cattedrale arcivescovile di Bari. Bitetto, con la sua sede vescovile, risulta riportata in seconda menzione ed in speciale evidenza. Il fatto che la bolla precedente di Papa Giovanni XX, indirizzata all'arcivescovo di Bisanzio, nel 1025, non comprendeva Bitetto fra le chiese suffraganee della sede metropolita, ci fornisce l'intervallo di tempo sopracitato.
Altro aspetto che ha reso importante la cattedrale di Bitetto nella storia, è il fatto che questa sia stata senza ombra di dubbio sede vescovile. Infatti nel 1172 l'Ughelli inizia la menzione dell'elenco cronologico dei vescovi di Bitetto, elenco questo, che inizia con Mons. Paolo Raho (1172-1197) e si conclude con il vescovo Fra' Giacinto Maria Barberio, il quale muore nel 1798.
Dalla morte di Barberio fino al 1818, per circa un ventennio, la sede vescovile a Bitetto fu vacante fino a che, nel 1818 appunto, fu inglobata in quella di Bari. Fu proprio in questo periodo che la cappella di destra (del Santissimo) assume l'attuale fisionomia, con l'altare barocco. Mentre qualche anno più tardi, ad opera del Sacro Monte del Purgatorio, veniva edificato il campanile.
Fra i lavori di restauro fatti nel passato, da fonti di archivio si è potuto stabilire che un intervento si rese necessario nel 1850. Secondo l'architetto Nicola Carelli, che approntò la progettazione del restauro il 16 ottobre 1850, si rendevano necessarie tre categorie di lavori: di urgenza, di necessità e di miglioramento.
Fra i lavori di urgenza troviamo: il rifacimento della superficie esterna della cupola e dei lastrici solari che l'affiancavano per evitare le infiltrazioni d'acqua; la sostituzione dei telai delle finestre; la ricostruzione di un lastrico solare attiguo alla cupola.
I lavori di necessità consistevano nell'intonaco a stucco, nei lavori di sistemazione della sagrestia e del sotterraneo, in inferriate alle finestre della sagrestia, tinteggiatura con latte di calce di tutta la cappella e della cupola.
Infine i lavori di miglioramento riguardarono la realizzazione di armadi nelle nicchie per conservare arredi sacri, il cambiamento dei vetri delle finestre, l'inferriata all'ingresso della cappella.
E' del 1861 l'esecuzione della pavimentazione in marmo argentile.