Dopo la caduta, nel V secolo, dell’Impero Romano d’Occidente, il territorio di Cerignola fu al centro di lotte di conquista e di potere, e Goti, Ostrogoti, Bizantini, Longobardi e Saraceni calcarono il suo suolo.
A questi ultimi invasori successero, intorno al 1040, i Normanni e, quindi, gli Svevi di Federico II, che ebbero la nostra cittadina in buona considerazione, e poi gli Angioini, che invece la punirono severamente.
Va ricordato, intanto, che il primo feudatario di Cerignola fu il Gran Cancelliere Simone de Parisiis, cui si deve la costruzione di un bellissimo palazzo nel Borgo Antico, e del Palazzo Ducale, costruito intorno ai muri della torre di guardia romana, il quale, per essere almeno per tre lati circondato da fossato largo e profondo 60 piedi, da sempre viene inteso come ‘‘il Castello’’.
Alla morte di Simone (seconda metà del 1400) essa fu incorporata nel regio demanio, cioè nella Corte del Re di Napoli che poi la cedette a Bernardo Artus.
Dopo fu venduta ad Ugone de’ Vicini e da questi passò al conte Pipino, prima, ed agli Azzaroli (od Acciaioli), poi; in seguito, tornata al demanio, la regina di Napoli Giovanna II d’Angiò Durazzo (1371-1435), la vendette (1418) a Gianni Caracciolo e, dopo la morte di quest'ultimo, nel 1432 se la riprese, per cederla al ricco Pasquale da Camplo, da cui ritornò ai Caracciolo, per passare poi ai Pignatelli.
Dopo la vittoria aragonese su Napoli (1442), il re Alfonso I “il Magnanimo” (1396-1458), perdonandole il passato angioino, la diede in feudo ai conti di Sant’Angelo.
Sotto i d’Aragona essa godette di non pochi privilegi e acquistò prestigio e prosperità, che conservò anche sotto Carlo VIII (1470-1498) e, dopo, ancora con Federico d’Aragona, principe di Altamura.