Liberata dalla dipendenza feudale, la città fu governata direttamente dal 1465 al 1577 dal Ducato di Milano, periodo in cui si verificano una serie d'intense attività commerciali. Nonostante le tante pestilenze da cui fu afflitta, la città continuò la sua crescita, tant'è che alla fine del seicento era ormai un importante centro di cerniera tra Bari e il suo entroterra. L'agricoltura della città si diversificava , privilegiando la monocoltura delle mandorle, dell'olivo, delle vigne e delle ciliege. La società modugnese abbastanza eterogenea, contemplava la presenza di commercianti, di qualificati artigiani e di professionisti.