Nel 1860 , quando Garibaldi era in Sicilia, Monopoli aderì al governo sabaudo sfidando un forte presidio borbonico di stanza a Bari.Nel 1861, 6112 aventi diritto al voto suffragano, presso la chiesa di San Francesco d'Assisi, l'annessione della città al regno d'Italia. Si astennero i frati della Missione i quali giustificarono l'atteggiamento di neutralità affermando che la regola proibiva loro ogni attività politica,in realtà avevano precedentemente più volte dato loro ospitalità.
Avvenuta l'unificazione, a Monopoli si concentrò un' intensa attività politica poichè era diventato capoluogo di collegio elettorale. Più volte si scontrarono i rappresentanti di due fazioni politiche a colpi di accuse reciproche e di voto clientelare. Nel periodo post-unitario comunque non pochi problemi afflissero la città: disoccupazione e brigantaggio, spinsero talvolta al desiderio di un ritorno dei Borboni. Ma la contemporanea costruzione del porto ripristinò nei cittadini la fiducia e la speranza di una rinascita economica e sociale.